Curso dictado por la Dra. Teodora ZAMUDIO

 

Proyecto Genoma Humano

 

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Proyecto Genoma Humano
Identidad genética
Implicaciones asegurativas
Implicaciones laborales

 

 

  

  

 

 

Perspectivas

Las perspectivas del Proyecto del Genoma Humano para la medicina (PGH), se basan en la premisa de que todas las enfermedades, excepto el trauma (aunque no todos los casos de trauma), tienen un componente genético. Esta nueva visión amplía la pertinencia de la genética en la medicina, más allá de concepción clásica, de una especialidad dedicada al estudio de enfermedades raras de transmisión hereditaria claramente mendeliana como la fibrosis quística o de aberraciones cromosómicas como el síndrome de Down. De hecho, se ha visto que los genes están involucrados en la susceptibilidad o resistencia inclusive a enfermedades infecciosas como la tuberculosis o la lepra. Una observación notable es que algunos individuos repetidamente expuestos al virus HIV, no desarrollan SIDA, o lo hacen más lentamente, porque tienen ciertos factores genéticos que los protegen del virus.

Los espectaculares avances en la bioquímica, la biología molecular, la ingeniería genética, la biotecnología y la informática abrieron el camino para incursionar en una de las hazañas más significativas del siglo que termina: el esclarecimiento del genoma humano.

En efecto, el genoma es el contenido del material genético de un organismo biológico en un juego completo de cromosomas. En el ser humano está constituido por 3,000 millones de pares de bases nitrogenadas y contiene entre 60 a 80 mil genes diferentes. De ahí que la UNESCO lo haya definido como el patrimonio biológico de la humanidad, pues el conocimiento del genoma humano trae aparejada diversas cuestiones de índole ética, social, legal y humanística, pero indudablemente el uso generalizado de este procedimiento permitirá aumentar la calidad de la atención médica.

Secuencias conocidas y sus implicaciones

Hasta el momento se han secuenciado 24 genomas de diversos organismos que proporcionan valiosos modelos experimentales. Se ha podido secuenciar cerca de un millón, de los tres millones de polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs); que confieren la variabilidad de las características individuales de las personas y que algunos de ellos, confieren riesgo genético para enfermedades comunes.

Ejemplo: Cromosoma 9

Fuente: http://www.iqb.es

El cromosoma 9 caracterizado principalmente por su estructura altamente polimórfica, incluye, entre otros muchos, genes implicados en el cambio de sexo, el cáncer y la neurodegeneración. Se compone de 109.044.351 pares de bases, que representa algo más del 99,6 por ciento de la región e incorpora el bloque autosómico de heterocromatina más grande, que es heteromórfico en el 6-8 por ciento de los humanos. El análisis de la secuencia ha revelado muchas duplicaciones intra e intercromosómicas, incluyendo duplicaciones segmentales adyacentes del centrómero y del bloque heterocromático grande.

En total, se han anotado 1.149 genes y 426 pseudogenes. Entre los primeros se incluyen algunos implicados en la inversión de sexo, el cáncer y enfermedades neurodegenerativas.

También contiene el complejo de genes de interferón más grande del genoma humano y se han detectado en él genes recién duplicados que exhiben distintas tasas de divergencia en la secuencia, lo que parece ser reflejo de la selección natural.

Se conocía la asociación con enfermedades de 95 de los genes del cromosoma 9; ahora, la secuencia terminada ha permitido la identificación de nuevos implicados. Así, el gen CHAC se relaciona con la corea acantocitosis, una enfermedad neurodegenerativa autosómica recesiva que se presenta con síntomas similares a la corea de Huntington.

Otro gen del 9, el DMRT1, controla la determinación sexual de muchas especies y su expresión es necesaria para la diferenciación testicular. En la misma región se ha evidenciado la presencia de otro gen, el NR5A1, implicado en la inversión de sexo XY.

De interés resulta también la localización del gen tumorsupresor CDKN2A. Su mutación o pérdida se ha asociado con el melanoma familiar y otros carcinomas.

Ejemplo: Cromosoma 10

Fuente: http://www.iqb.es

El cromosoma 10, por su parte, alberga varios genes implicados en la génesis tumoral y en enfermedades poligénicas, como la diabetes 1. Su secuencia final se compone de 131.666.441 pares de bases, lo que representa el 99,4 por ciento del ADN eucromático. Los investigadores han anotado 1.357 genes, de los que 816 son codificadores de proteínas, y 430 pseudogenes. El cromosoma 10 ha sorprendido por el masivo solapamiento de genes codificadores.

El conocimiento integral del genoma humano tiene potenciales aplicaciones que van mucho más allá de la genética propiamente dicha pues se podrá aquilatar la susceptibilidad y la resistencia a enfermedades y diseñar estrategias más poderosas y específicas para su control, así como profundizar en importantes aspectos en el orden biológico y de interés económico y social.

El conocimiento del genoma humano ofrecerá nuevas formas de prevención, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades, tal como la detección de individuos con alto riesgo genético para desarrollar ciertas enfermedades comunes. Se podrá alcanzar un uso rutinario del análisis genotípico para mejorar el cuidado de la salud. Así, se podrá evitar o retrasar la aparición de enfermedades que representan problemas prioritarios de salud.

La medicina genómica será motora de cambio hacia una medicina más individualizada, predictiva y preventiva, con lo que el diagnóstico y el tratamiento serán cada vez más específicos y efectivos.

Diagnóstico presintomático

La identificación, a través del PGH, de genes y de las mutaciones correspondientes, ha permitido el diagnóstico de un número creciente de enfermedades mendelianas, así como la detección de portadores asintomáticos, pero a riesgo de transmitir una enfermedad genética a su descendencia. Aún en individuos que tienen la enfermedad, el diagnóstico puede hacerse antes de que se presenten las manifestaciones clínicas. De hecho, la pregunta diagnóstica en la práctica actual de la medicina "qué enfermedad tiene esta persona" será reemplazada por la pregunta orientada a la prevención "cuál persona puede llegar a tener esta enfermedad". La limitación seria para este enfoque es que la capacidad diagnóstica va mucho más adelante que la capacidad terapéutica.

Será posible diagnosticar, en forma rutinaria, la mayor parte de las enfermedades causadas por mutaciones en un solo gen (enfermedades monogénicas), así como la predisposición a patologías humanas comunes (enfermedades poligénicas), con lo que se podrán descubrir más fácilmente los factores ambientales contribuyentes y, de esta manera, se podrá realizar una mejor prevención. El tamizaje genómico poblacional será una parte fundamental de la atención primaria a la salud.

Esto plantea en principio serios problemas éticos y legales en aquellas situaciones para las que no existe tratamiento, como es el caso de la enfermedad de Huntington, que generalmente se presenta en la edad adulta, con degeneración del sistema nervioso central y muerte temprana. Por el contrario un ejemplo que ilustraría la factibilidad de este enfoque preventivo, es la hipertensión arterial provocada por exceso de sal. De hecho existe evidencia de genes relacionados con esta condición y detectándose temprano en la vida del niño las mutaciones predisponentes, se recomendaría acostumbrarlo a una dieta baja en sal. El problema es, que a diferencia de la enfermedad de Huntington provocada por un solo gen, habría que buscar mutaciones en quizás decenas de genes que intervienen en la regulación de la presión arterial, y aún alcanzando esto, un mismo resultado podría no tener el mismo poder predictivo en todos los individuos potencialmente afectados. Así, una de las expectativas principales del PGH no ha podido llevarse aún a la práctica clínica diaria.

Farmacología genética

La identificación de alteraciones biológicas básicas, originadas en mutaciones de genes específicos, permitirá que el tratamiento con medicamentos, se haga en forma dirigida, neutralizando las alteraciones causales y modificando favorablemente para el paciente el curso de su enfermedad en forma más efectiva que con los tratamientos de la medicina actual, generalmente orientados a aliviar los síntomas. Esto requiere sin embargo, la identificación de las alteraciones provocadas por el gen a nivel de la proteína que codifica y de las vías metabólicas en la célula, lo cuál apenas se está empezando a vislumbrar para un número reducido de enfermedades.

Por otro lado, pero también en relación con la farmacología, el PGH abre la probabilidad de que la dosis de cualquier medicamento pueda individualizarse "a la medida" de la capacidad de cada organismo, determinada genéticamente, para metabolizar determinado medicamento, lo cuál sin duda eliminaría o minimizaría los efectos secundarios indeseables del mismo. De esta manera el médico contará con un perfil genético del paciente antes de iniciar un tratamiento.

Dentro de este nuevo Paradigma Genético de la Salud y la Enfermedad, la meta del PGH es tratar de entender las bases genéticas no sólo de las enfermedades raras, en que una mutación en un solo gen es suficiente para provocarlas, sino de enfermedades más comunes como la diabetes, la hipertensión arterial, la enfermedad arterial coronaria o los trastornos mentales más comunes. En este último grupo, la herencia es mucho más compleja, participan varios genes con alteraciones menores en cada uno y se requiere de un agente ambiental específico para que la predisposición genética resulte en enfermedad.

Esta investigación abrirá los secretos de la vida. El genoma humano era solamente el informe especial del principio.

Proyecto Proteoma Humano

El aviso de la terminación del primer bosquejo del proyecto humano del genoma fue tratado como una revolución científica, tan significativa como el primer paso del hombre en la Luna. Fue un logro masivo, pero comparado a poner a un hombre en la luna, no desarrolló ninguna nueva tecnología; así el descubrimiento anterior de la hélice del doble de la ADN fue la clave, pero el genoma humano todavía no ha proporcionado a ninguna nueva penetración fundamental. Y, a diferencia de la penicilina, el genoma todavía no ha salvado una sola vida. Todo lo que proporciona es una cadena larga de diagramas binario, por lo demás poco informativo. El genoma humano es el umbral a un proyecto más ambicioso: el proteoma. Nuestra secuencia de la ADN es el código genético, pero la dinámica de la vida son las proteínas

Las proteínas son el nivel siguiente por encima de los genes. Son los bloques del edificio de las máquinas celulares que extraen energía del alimento, contraen los músculos, permiten que ver, oír o sentir, que late el corazón, estimula el mecanismo impulsor del sexo o del pensamiento. Son los nanites[1] de la naturaleza, dirigiendo en la escala de los átomos y las moléculas.

Hasta ahora, los desarrollo de casi todas las drogas se han fundado en el crudo sistema del ensayo y error: los millares de productos químicos se prueban para descubrir cuál es su fuerza interactiva con las máquinas moleculares para corregir sus defectos. Para superar esto, es necesario entender cada proteína: el proteoma. humano. Aunque el esqueleto del proteoma está allí en el genoma -cada gen codifica para una proteína- su plegamiento y doblamiento es aún un misterio.

Formación de proteínas.

Plegamiento de proteínas.

Si las letras que representan las secuencias de los aminoácidos de proteínas se alinean se puede ver que algunos modelos los aminoácidos se repiten, incluso en todas las secuencias en las mismas posiciones (estas posiciones se llaman "conservadas"). En otros modelos las posiciones de los aminoácidos, en las secuencias, son diferentes en la alineación de la proteína (se llaman posiciones “no-conservados”). La  predicción de la estructura de la proteína Tirosina-fosfatasa sobre la base de la alineación se ha logrado reconstruir la cadena de aminoácidos. Los métodos automatizados que toman un acercamiento similar han sido desarrollados por Burkhard Rost y la Chris Sander, en Alemania.

Fuente: Fields, Stanley; Proteomics in Genomeland, Science  2001.

Para la mayoría de la maquinaria molecular, se desconocen los genes, las piezas de la proteína, o cómo se combinan. Ésta es la tarea de la proteómica, cuando un gen se expresa para hacer una proteína, su información genética unidimensional se traduce al esqueleto tridimensional de la proteína que se enrosca y dobla para componer una forma tridimensional de una variable única; pero las torceduras y las vueltas que hacen los martillos, los interruptores, las tuercas y los pernos moleculares no pueden ser fácilmente anticipados desde la información disponible sobre el genoma, éste es el desafío de la proteómica. [volver a la Clase 1-14 para repasar estos temas]. Los científicos han comenzado ya en el proyecto del proteoma con la constitución de la Organización del Proteoma Humano (HUPO). El análisis del Proteoma es más  complejo ya que no tiene sólo cuatro variedades como los ácidos nucleicos del genoma (adenina timina citosina guanina),  sino que están construidas (las proteinas) con 20 aminoácidos diferentes, por lo que la combinación es mayor. Además la proteina tiene un elemento que no es sólo los aminoacidos que la constituyen, sino también su disposición tridimensional, lo cual no es igual as la disposición de doble hélice acotada que tienen los pares de bases del genoma.

Para exponer una idea de qué maravillas se ocultan en el interior de las propias células, considere el F1 ATPasa. Éste es un motor minúsculo de proteína que es un componente de una máquina celular llamada la mitocondria. Cuando las células extraen energía del alimento, pelan los electrones y los transmiten debajo de la membrana mitocondrial. Esto genera una corriente eléctrica minúscula que se utiliza para impulsar desde una estación de bombeo (otro motor de la proteína) los protones de las bombas fuera de la mitocondria. Como el agua de una estación de bombeo, los protones pueden fluir nuevamente dentro de la mitocondria, solamente con el F1 ATPasa. El flujo del protón que resulta hace girar el rotor del F1 ATPasa. El F1 ATPasa tiene siete porciones hechas a partir de tres diversas proteínas, cada una codificadas por diversos dígitos binarios del genoma. El rotor que gira acciona un martillo molecular que junta las moléculas para hacer un producto químico llamado ATP, que las células utilizan para producir energía. Millares de bombas, de turbinas, de motores, de dínamos, de martillos y de interruptores minúsculos dentro de cada célula mantienen vivo el cuerpo. Cuando ese engranaje proteico funciona mal se padece de enfermedades cardiacas, de enfermedades del pulmón, de desórdenes digestivos, de enfermedades del riñón, de demencia o de cáncer.

El señuelo de los nuevos géneros tion de las drogas específicas para todo tipo de cáncer está tentando a muchas compañías farmacéuticas en competencia. Celera, la corporación que ordenó el genoma en concurrencia con el consorcio público ha anunciado su propio programa del proteoma, la IBM ha lanzado recientemente una iniciativa de investigación de U$S 100.000 millones para construir el superordenador más rápido del mundo con el "desafío" de modelar el plegamiento de la proteína.

Después vendrá –según los científicos- el metaboloma que describirá cómo las bombas, los motores, los motores y las turbinas dentro del proteoma convierten la masa de alimentos en vida para la célula. En el horizonte está una fusión de la biología, de la física y de la ingeniería: la nanotecnología. Los científicos en la universidad de Cornell (Estados Unidos) han empezado ya la construcción de un propulsor minúsculo de encendido de F1 ATPasa para hacer un motor a nano escala. Tales dispositivos un día serán utilizados para conducir las máquinas miniatura capaces de nadar a través del cuerpo para dispensar drogas o para realizar microingeniería en las células. Eventualmente, poniendo juntos los genes, el proteoma y el metaboloma en los recipientes de la ingeniería de la nano escala, los científicos pueden poder construir el último dispositivo de la nanotecnología: la vida artificial.

 


Pro-Diversitas 
Editorial Digital
ISSN 2362-6518